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Accueil > Équipes > Equipe Pharmaco-Chimie Radicalaire (PCR)
Resp. Pr. Patrice Vanelle

Description détaillée de l’équipe PCR

par webmestre - publié le , mis à jour le


Positionnement scientifique


La problématique fondamentale des recherches développées par l’équipe de Pharmaco-Chimie Radicalaire de la Faculté de Pharmacie de Marseille est centrée sur l’obtention de nouvelles molécules à potentialités pharmacologiques via le développement de nouveaux outils synthétiques utilisant les réactions par transfert monoélectronique.


Le développement de ces nouveaux outils pharmacochimiques radicalaires est articulé autour de trois méthodologies principales : les réactions SRN1 et apparentées, la stratégie TDAE, les réactions avec l’acétate de manganèse. Celles-ci sont associées à différentes réactions (cyclisation, couplage métallo-catalysé…) assistées ou non par la technologie micro-ondes et en privilégiant des protocoles respectueux de l’environnement. A l’heure actuelle ces 3 méthodologies définissant de nouveaux outils synthétiques pour l’obtention de nouvelles molécules à potentialités anti-infectieuses sont déclinées selon 5 grands axes.

I. Projet « Quinazopôle »


Suite aux travaux réalisés depuis 2007 au sein de notre équipe, le noyau quinazoline semble présenter un réel intérêt pharmaceutique pour la conception de nouvelles molécules anti-infectieuses. Ainsi, sur la base des résultats pharmacologiques et biologiques précédemment acquis, nous proposons de développer un vaste programme de pharmacomodulation du noyau quinazoline, impliquant notamment les positions 2, 4, 6 et 7, visant à la préparation de nouveaux Hits et à la synthèse rationnelle de Leads, dans le but d’opérer le transfert de telles molécules, via la Chimiothèque Nationale, vers des partenaires académiques et industriels spécialisés.


A ce jour, quatre dérivés synthétisés présentent une IC50 inférieure au micromolaire sur la souche multi-résistante W2 de Plasmodium falciparum, et trois d’entre-elles n’agissent pas par inhibition de la cristallisation de l’hème (mécanisme d’action antiplasmodiale de la chloroquine). Le potentiel inhibiteur de ces molécules vis-à-vis de kinases plasmodiales est en cours d’investigation, au sein de l’UMR MD3 (Pr Nadine Azas), en collaboration avec l’équipe du Pr Christian Doerig (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne) et celle du Dr Laurent Meijer (Université Paris VI). L’élucidation du mécanisme d’action antiplasmodiale constituerait un tremplin pour la conception de nouvelles molécules anti-infectieuses.
Par ailleurs, suite aux premiers résultats biologiques favorables dans cette série, une pharmacomodulation antileishmaniale en série 2-vinylquinazoline est en cours de développement.


Enfin, de nouvelles séries de quinazolines viendront enrichir notre chimiothèque, elles seront préparées en associant les réactions SRN1 et SRN1+ERC1 à des réactions de type SNAr, réduction de groupement nitro, condensation avec des carbonyles…

II. Projet « imidazole et thiazole »

Les 5-nitro-1H-imidazoles constituent une famille de dérivés bien connus pour leurs activités antiparasitaire, antibactérienne et anticancéreuse et sont encore aujourd’hui largement utilisés en thérapeutique. Cependant, ils ont l’inconvénient d’être mutagènes. Ce projet fait suite aux travaux précédemment réalisés par notre équipe sur le noyau 5-nitroimidazole identifiant certains Hits dans le domaine antiparasitaire.


De nouveaux arylimidazoles ont manifesté de significatives activités antimicrobiennes in vitro, tout en étant également des fongicides. Cependant en introduisant un groupement nitro sur le noyau imidazole, on observe concomitamment une diminution de l’activité fongicide et une forte augmentation de l’activité trichomonacide. L’addition d’un groupement nitro sur le fragment aryle présente une conséquence similaire. Sur la base des résultats antiparasitaires précédemment acquis, notre ambition est de préparer de nouvelles séries de 5-nitromidazoles en étudiant la réactivité de nouveaux composés imidazoliques di-nitrés dans différentes réactions : couplage de Suzuki-Miyaura et transfert monoélectronique (LD-SRN1).

III. Projet « Quinone »


Depuis la fin des années 90, les tétracyclines sont connues pour leur activité anti-amyloïdogénique (Aβ) et leur action neuroprotectrice vis-à-vis des prions. Sur la base de ces résultats, notre objectif consiste en la synthèse de quinones tétracycliques hétérocycliques présentant une analogie structurale avec les tétracyclines et permettant d’envisager une action sur les maladies à prions.

Les quinones envisagées sont préparées en associant les stratégies TDAE et SRN1 à diverses réactions de cyclisation (réduction-cyclisation, Buchwald intramoléculaire, TDAE intramoléculaire…).

L’évaluation de l’activité antiprions sera effectuée à l’Institut de Génétique Humaine du CNRS, UPR 1142 par l’équipe « Pathologies Neurologiques et Cellules Souches » du Professeur S. Lehmann (Montpellier).

IV. Projet « Benzodioxole et apparentés »

Les premiers résultats du screening antirhinoviral ont permis de mettre en évidence 2 molécules. En partenariat avec le Rega Institute for Medical Research (Belgique) nous réalisons un travail de pharmacomodulation en synthétisant, via principalement la stratégie TDAE, des composés benzéniques dérivés du diméthoxybenzène et apparentés (benzodioxole, benzoxazolone, benzothiazolone, benzimidazolone…). Ce projet consiste à découvrir de nouveaux Hits dans ces séries et de définir des relations structure-activité afin de mieux appréhender ce nouveau pharmacophore antiviral. Parallèlement, une étude du mécanisme d’action de ces molécules sera envisagée.

Afin d’atteindre cet objectif nous développons de nouvelles méthodologies SRN1 et TDAE. En particulier, des études de réactivité LD-SRN1 et TDAE sur un chlorure propargylique sont réalisées afin d’étudier l’influence de l’allongement de la chaine portant le groupement OH sur l’activité antirhinovirale.

V. Projet « Furane »

Les résultats encourageants des dihydrofuranes fonctionnalisés dans le domaine antiparasitaire (Leishmania donovani) nous permettent d’envisager une large pharmacomodulation sur ce noyau. La synthèse de dihydrofuranes fonctionnalisés utilisant les réactions de cyclisations radicalaires oxydatives initiées par l’acétate de manganèse(III) et diverses réactions de couplages pallado-catalysées (Buchwald, Heck, Suzuki-Miyaura) constitue une de nos préoccupations majeures.

L’extension de la réaction de cyclisations radicalaires oxydatives initiées par l’acétate de manganèse(III) sur des alcènes exocycliques nous permettra la préparation de spirofuranone et de spiroalcanes.

L’application de la réaction de cyclisation radicalaire oxydative initiée par l’acétate de manganèse(III) sur des structures de type dibenzosubérénone, dibenzothiazépine, dibenzoazépine portant une insaturation permettra la synthèse de dihydrofuranone portant un ester en position 3.